《自然》：铁死亡，要登场！哈佛/NYU团队发现，抑制FSP1可诱导肺癌/黑色素瘤细胞铁死亡，阻止癌症的生长或转移

今日新闻 2025年11月06日 19:53 3 admin

*仅供医学专业人士阅读参考

铁死亡，是当前抗肿瘤领域的研究热点。

自2012年哥伦比亚大学Brent R. Stockwell团队首次提出铁死亡概念[1]以来，在随后的十余年里，科学家对铁死亡的认知越来越深，也意识到了促进铁死亡对癌症等疾病的治疗有重要价值。

不过，对于激活铁死亡能否抑制肿瘤的发生，以及是否能用于癌症的治疗，目前仍没有定论。今天，由哈佛大学Jessalyn M. Ubellacker领衔的团队[2]和纽约大学医学院Thales Papagiannakopoulos领衔的团队[3]，背靠背在顶级期刊Nature上发表两篇重磅研究论文，将铁死亡用于癌症的治疗往前推动了一大步。

哈佛团队的研究发现，转移到淋巴结的黑色素瘤细胞对铁死亡抑制蛋白FSP1的依赖性增强，抑制FSP1可有效抑制淋巴结中黑色素瘤的生长，进而抑制黑色素瘤的转移[2]。纽约大学医学院的研究人员则发现，肺癌组织中FSP1水平与患者预后密切相关，FSP1可以抑制肺癌细胞的铁死亡，敲除FSP1编码基因会抑制肺癌的发生，药物抑制FSP1会延长肺癌小鼠模型的存活时间[3]。

《自然》：铁死亡，要登场！哈佛/NYU团队发现，抑制FSP1可诱导肺癌/黑色素瘤细胞铁死亡，阻止癌症的生长或转移

在Stockwell团队首次提出铁死亡概念的两年后，他们又在《细胞》杂志发文，指出GPX4是铁死亡的主要抑制因子[4]。到2019年，加州大学伯克利分校的研究人员[5]和亥姆霍兹慕尼黑研究中心/维尔茨堡大学的研究人员[6]，背靠背在《自然》发表了两篇研究论文，提出除了GPX4之外，FSP1是抑制铁死亡的第二个重要分子。

在纽约大学医学院团队的研究过程中，他们一开始也是测试了GPX4与肺癌细胞铁死亡之间的关系。基于他们构建的肺癌小鼠模型，他们发现肿瘤特异性Gpx4缺失，会导致肺部肿瘤负荷显著降低，组织检测结果显示，Gpx4缺失肿瘤中脂质过氧化水平显著高于对照组；而铁死亡抑制剂LIP1处理可以消除上述现象。不难看出，GPX4对于肺癌逃避铁死亡至关重要。

不过，出乎研究人员预料的是，基于KRAS突变型肺腺癌患者肿瘤组织来看，虽然肺癌组织中GPX4水平略有增加，但是GPX4的表达水平竟与肿瘤分期或总生存期均无相关性。这暗示，至少对于肺癌而言，GPX4并不是一个好的潜在治疗靶点。于是，他们又将研究重点转向FSP1。

他们先分析了肺癌患者肿瘤组织中FSP1表达水平与预后之间的关系，发现与正常肺组织相比，KRAS突变型肺腺癌患者肿瘤组织中FSP1表达显著升高，且与肿瘤分期呈正相关。此外，FSP1高表达与KRAS突变型肺腺癌患者的预后不良相关。而且，在肺癌小鼠模型中，随着肺肿瘤从腺瘤进展为腺癌，FSP1蛋白水平随时间升高，GPX4也没有这个表现。这说明，FSP1可能是肺腺癌铁死亡的主要抑制因子，并且对于肺癌患者而言，FSP1可能比GPX4更具治疗潜力。

既然如此，纽约大学医学院团队就开始深挖FSP1与肺癌之间的关系。他们发现，在肺癌小鼠模型中，敲除FSP1编码基因抑制肺癌发生的强度，与敲除GPX4编码基因相当。此外，与对照组相比，两个敲除组小鼠的肿瘤数量差异不显著，但是肿瘤的大小差异非常显著。这也说明，FSP1和GPX4主要调节肿瘤的进展，而不是调节肿瘤的启动。

后续实验还证实，FSP1对于肺腺癌细胞在体内的存活至关重要，并且FSP1表达增加足以促进KRAS突变肿瘤在体内发生；而且无论驱动基因和共突变如何，FSP1都是体内肺腺癌肿瘤生长所必需的。从机制上来看，肺腺癌肿瘤需要FSP1来抵抗体内铁死亡，并提示脂质过氧化增加是肺腺癌生长和进展的障碍。

在研究的最后，研究人员测试了FSP1抑制剂（icFSP1）的抗癌效果。他们发现，单独使用FSP1抑制剂就可以提高荷瘤小鼠的总体生存率，其效果几乎与敲除FSP1编码基因的效果相当。此外，基于患者来源的异种移植（PDX）模型，研究人员也证实FSP1抑制剂著抑制了PDX肿瘤的生长。在安全性方面，FSP1抑制剂对总T细胞、中性粒细胞、肺泡或间质巨噬细胞没有显著影响。

在哈佛大学团队的研究中，他们发现淋巴结中的黑色素瘤细胞对GPX4的依赖性解除，导致它们对FSP1的功能依赖性增强；FSP1的药理学抑制和基因敲除均能显著抑制淋巴结内黑色素瘤的生长，但对皮下部位的黑色素瘤生长无影响，这说明黑色素瘤在淋巴结的定殖过程中，出现了独特的适应性变化，这也让FSP1成为潜在的治疗靶点。

总的来说，纽约大学医学院和哈佛大学团队的这两项研究成果共同表明，FSP1有望成为多种癌症的潜在治疗靶点，为靶向铁死亡的抗癌新疗法铺平了道路。

参考文献：

[1].Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042

[2].Palma, M., Chaufan, M., Breuer, C.B. et al. Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09709-1

[3].Wu, K., Vaughan, A.J., Bossowski, J.P. et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09710-8

[4].Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1-2):317-331. doi:10.1016/j.cell.2013.12.010

[5].Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, et al. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature. 2019;575(7784):688-692. doi:10.1038/s41586-019-1705-2

[6].Doll S, Freitas FP, Shah R, et al. FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature. 2019;575(7784):693-698. doi:10.1038/s41586-019-1707-0

本文作者丨BioTalker

蔬东坡生鲜配送系统：支持通过农残检测设备检测溯源

30余项科技成果亮相进博会！看海尔大健康产业生态的创新之路

发表评论

《自然》：铁死亡，要登场！哈佛/NYU团队发现，抑制FSP1可诱导肺癌/黑色素瘤细胞铁死亡，阻止癌症的生长或转移

蔬东坡生鲜配送系统：支持通过农残检测设备检测溯源

30余项科技成果亮相进博会！看海尔大健康产业生态的创新之路

热门文章

最新文章